La acción transcurre en Monstruópolis, ciudad donde habitan los monstruos que asustan a los niños y niñas en sus camas. La empresa más importante se dedica a conseguir energía mediante los gritos de niños y niñas. Sulley es el más popular asustador y, junto a su mejor amigo Mike, debe enfrentarse a un grave contratiempo: Una niña llamada Boo ha cruzado la puerta accidentalmente. Toda la ciudad es presa del pánico porque creen que los niños son mortalmente tóxicos para los monstruos. Mientras Mike y Sulley la protegen con la intención de devolverla a su mundo, el malvado lagarto Randalf también anda tras ella.